Dalam industri farmasi, reverse engineering (RE) melibatkan pemecahan obat menjadi komponen individualnya, memahami proporsi dan metode kerja formulasi, dan kemudian menggunakan informasi ini untuk mereproduksi produk serupa. Meskipun ada banyak cara untuk memeriksa pekerjaan formulator, mikroskop adalah salah satu yang paling sederhana dan paling efektif. Mari kita tunjukkan caranya!
Rekayasa balik menghasilkan data berharga tentang bahan farmasi aktif (API) dan eksipien, dan dapat digunakan untuk perbandingan produk yang kompetitif, investigasi pelanggaran paten, atau pengembangan formulasi generik. 1 Perusahaan generik sering menggunakan rekayasa balik untuk memecahkan kode produk pencetus, menunjukkan kesetaraan formulasi dan mempercepat pengembangan obat generik. Ini bisa rumit secara hukum dan etis, karena sering melibatkan navigasi undang-undang paten dan persyaratan peraturan. RE dapat mencakup sejumlah teknik untuk membantu menjelaskan komposisi kualitatif tetapi yang lebih penting komposisi kuantitatif RLD. Ini dapat melibatkan apa saja mulai dari teknik kimia analitik (spektrometri massa, NMR, HMPL atau GC) hingga spektroskopi (IR dan UV-VIS), kristalografi, analisis ukuran partikel, berbagai teknik mikroskop, dan bahkan PAT dan teknik biologi molekuler dalam biofarmasi. (2,4) Mikroskop memainkan peran penting dalam rekayasa balik dengan memberikan wawasan terperinci tentang karakteristik fisik dan struktur material. Teknik mikroskop seperti pemindaian mikroskop elektron (SEM) dan mikroskop elektron transmisi (TEM), dapat digunakan untuk memeriksa morfologi dan kristalinitas partikel obat. Hal ini penting untuk memahami karakteristik fisik, ukuran, bentuk, dan fitur permukaan bahan farmasi aktif dan eksipien. Melihat skala makro, tablet dapat diamati untuk mempelajari tentang matriks tablet, distribusi bahan aktif, dan keberadaan lapisan atau lapisan apa pun. Ketika menggunakan mikroskop untuk rekayasa balik, penting untuk menggabungkan pengamatan ini dengan teknik analitik lainnya (filtrasi, studi kelarutan) untuk mendapatkan pemahaman yang komprehensif tentang komposisi dan karakteristik obat. (3,4)
Tantangan dan solusi teknis
Tim IMCD Shanghai Pharmaceutical Technical Centre (PTC) mengambil tantangan rekayasa balik Entacapone (Comtan®), menggunakan mikroskop cahaya terpolarisasi (PLM) untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan berikut:
- Apa proses pembuatannya?
- Nilai eksipien mana yang digunakan?
- Bagaimana superdisintegran ditambahkan?
Prosesnya terbukti sederhana namun efektif. Setelah mengikis lapisan dengan lembut, inti tablet Entacapone RLD digiling ringan, dengan butiran yang dihasilkan diamati di bawah mikroskop polarisasi. Morfologi, ukuran, dan bentuk butiran ini ditemukan identik dengan butiran dari tablet plasebo yang diproduksi dengan granulasi (Gambar 1B), mengkonfirmasi proses pembuatan pencetusnya.
Biasanya, MCC, yang merupakan komponen yang tidak larut, digunakan dalam proses granulator basah sebagai pengisi dan pendorong proses, yang dikonfirmasi oleh penelitian literatur. Untuk menentukan tingkat MCC mana yang digunakan dalam RLD, tablet dibiarkan hancur selama 24 jam dan bagian yang tidak larut dibandingkan dengan eksipien mentah itu sendiri. Di sini Anda dapat dengan mudah mengidentifikasi selulosa mikrokristalin 101 sebagai tingkat eksipien pilihan. (Gambar 2A dan 2B).
Sejauh ini, kami telah mengidentifikasi metode pembuatan dan pengisi yang disukai. Analisis kualitatif mengungkapkan bahwa CCS (croscarmellose sodium) adalah superdisintegran yang digunakan. Kami ingin melangkah lebih jauh dan melihat apakah itu ditambahkan secara intra-atau ekstra-granular dalam tablet Entacapone. Setelah menghidrasi butiran dari tablet RLD, disintegrasi butiran menjadi partikel yang lebih kecil diamati, yang menunjukkan bahwa Croscarmellose Sodium (Gambar 3A) ditambahkan secara intra-granular. Ini dibandingkan dengan partikel terhidrasi untuk konfirmasi (Gambar 3B). Gambar 1A menunjukkan bahwa ada CCS yang telah ditambahkan secara ekstra granular dalam tablet RLD. Ini dibandingkan dengan partikel bahan baku untuk konfirmasi (Gambar 3C). Jadi, natrium kroskarmelosa ditambahkan secara intra dan ekstra granular .
Kesimpulan
Biaya dan kecepatan ke pasar adalah kunci keberhasilan bagi perusahaan farmasi generik dan dengan demikian, strategi rekayasa balik yang baik dapat terbukti efektif dalam mengurangi waktu pengembangan. Selain mikroskop, ini dapat dikombinasikan dengan beberapa teknik analitik lainnya seperti SEM, spektroskopi Raman, difraksi sinar-X bubuk, dan HPLC untuk mendapatkan informasi yang lebih kualitatif dan kuantitatif tentang RLD. Pekerjaan tim diakui sebagai poster untuk AAPS PharmSci 360 (American Association of Pharmaceutical Scientists) yang bergengsi yang berlangsung pada Oktober tahun lalu dan menunjukkan metode sederhana dan universal untuk memecahkan kode formula kualitatif dan proses pembuatan RLD menggunakan mikroskop cahaya terpolarisasi sebagai alat yang ampuh.
Keahlian Teknis
Di IMCD, kami memiliki jaringan enam Pusat Teknis Farmasi khusus di seluruh dunia untuk mendukung pelanggan dan mitra kami di setiap tahap siklus pengembangan produk. Pusat farmasi global kami memberikan berbagai pelatihan, mengembangkan proyek dan konsep, dan mengatasi tantangan ilmiah yang memiliki daya tarik aplikasi yang luas. Untuk mempelajari lebih lanjut tentang jaringan farmasi dan keahlian teknis IMCD, silakan klik di sini .